Cetirizine suppresses cancer-associated fibroblast-mediated fibrotic remodeling and epithelial-mesenchymal transition via histamine H1 receptor inverse agonism
- Published on 01-07-2026
- Temps de lecture: 1 min.
La cétirizine inhibe le remodelage fibrotique induit par les fibroblastes associés au cancer et la transition épithélio-mésenchymateuse par le biais d'un effet d'agoniste inverse sur les récepteurs H1 de l'histamine
Contexte : Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est un sous-type agressif caractérisé par un fort potentiel métastatique et des options thérapeutiques limitées. Les fibroblastes associés au cancer (CAF) favorisent la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) et la progression métastatique par le biais du remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) et de la voie de signalisation du TGF-? ; cependant, le rôle de la voie de signalisation du récepteur H1 de l’histamine (H1R) dans les CAF reste mal connu. Cette étude a cherché à déterminer si la cétirizine, un antagoniste de la H1R de deuxième génération approuvé cliniquement, module la fonction des CAF et inhibe les métastases dans le TNBC.
Méthodes : Des modèles murins syngéniques 4T1 ont été utilisés pour évaluer les effets de la cétirizine sur la croissance tumorale et les métastases. Un séquençage d’ARN global et des analyses des voies de signalisation ont été réalisés sur des tissus tumoraux. Les CAF dérivées d’un cancer du sein humain ont été analysées pour évaluer la signalisation dépendante des H1R, l’expression génique et la production de cytokines. Des tests de co-culture sans contact ont été utilisés pour évaluer la migration et la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) induites par les CAF dans les cellules 4T1.
Résultats : La cétirizine a amélioré la survie dans un modèle sous-cutané de cancer du sein triple négatif, mais n’a eu aucun effet dans un modèle de colonisation pulmonaire, ce qui indique une suppression des processus métastatiques précoces. Les analyses transcriptomiques ont révélé une régulation à la baisse des voies de remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) et de la fibrose. Dans les CAF, la cétirizine a inhibé la signalisation calcique dépendante du récepteur H1 et a supprimé l’expression des gènes de la MEC (COL1A1, COL3A1, FN1, HSPG2) et du TGFB1. Ces effets ont persisté dans des conditions de déplétion en histamine et ont été abolis par l’inhibition de l’expression de HRH1, ce qui corrobore une activité d’agoniste inverse. Sur le plan fonctionnel, la cétirizine a inhibé la migration induite par les CAF ainsi que l’expression des marqueurs de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) dans les cellules 4T1, sans effet direct sur les cellules tumorales en monoculture.
Conclusions : La cétirizine inhibe le remodelage fibrotique et la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) médiés par les CAF par le biais de mécanismes dépendants du récepteur H1R, probablement via un agonisme inverse. En ciblant les composants stromaux du microenvironnement tumoral, la cétirizine pourrait constituer une stratégie pratique de réorientation thérapeutique pour prévenir la progression métastatique précoce dans le cancer du sein triple négatif (TNBC).
Sasaki, Aya; Hosonuma, Masahiro; Maruyama, Yuki; Funayama, Eiji; Toyoda, Hitoshi; Tsurui, Toshiaki; Tajima, Kohei; Nakashima, Rie; Yamazaki, Yoshitaka; Orimo, Akira; Oguchi, Tatsunori; Yoshimura, Kiyoshi; Kuramasu, Atsuo
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